Dr Jean MALAK

CUNIG JUIN 1997.

Les médicaments modulateurs du comportement alimentaire, comme beaucoup de substances psychotropes, font l’objet de critiques régulières de la part du monde médical ou du Ministère de la Santé Publique.

 De nombreux médecins refusent de prescrire des anorexigènes et parfois les pharmaciens émettent un doute concernant la sécurité d’une prescription à visée amaigrissante.

Cette attitude négative trouve son origine dans plusieurs événements graves liés à leur mode d’utilisation depuis la guerre 40-45 jusqu’à nos jours.

 L’usage d’amphétamine par les pilotes d’avion bombardier pendant la dernière guerre mondiale a contribué à sa diffusion et son utilisation abusive engendrant des toxicomanies.

 L’association d’anorexigènes aux hormones thyroïdiennes a provoqué des décès. La cardiotoxicité des hormones thyroïdiennes en est seule responsable mais le discrédit s’est reporté également sur les médicaments anorexigènes.

En 1967, l'aminorex, un anorexigène mis sur le marché un an auparavant, provoque l'apparition de trois cents cas d'hypertension artérielle pulmonaire en Europe et est rapidement retiré de la vente.

L’image de marque des anorexiants s’était quelque peu redressée avec la découverte des fenfluramines.

Mais aujourd’hui, des effets secondaires graves sont rapportés suite à l’utilisation des fenfluramines : hypertension artérielle pulmonaire et fibrose valvulaire cardiaque.

La fenfluramine est en plus clastogène in vivo à dose thérapeutique chez la souris. La neurotoxicité de la (dex)fenfluramine a été démontrée chez l'animal.

 Trente cas d’insuffisance aortique valvulaire ont été rapportés au Centre Belge de Pharmacovigilance suite à l’information diffusée par la Société Belge de Médecine Esthétique et cinquante cas répertoriés aux Etats Unis.

Depuis septembre 1997, les sociétés qui commercialisaient les fenfluramines ont retiré leurs produits du marché.

L’Agence du Médicament, en France, a restreint l’utilisation de tous les anorexigènes à l’usage hospitalier.

 Paradoxalement, la F.D.A. qui redoutait la neurotoxicité de la fenfluramine, a autorisé en 1996 la mise sur le marché de la dexfenfluramine. Cette attitude aurait été justifiée par un rapport efficacité/toxicité favorable dans un pays où la morbidité liée à l’obésité ne cesse de s’accroître.

 Malgré les recherches importantes consacrées à la physiopathologie de l'obésité et à l’étude de ses mécanismes moléculaires, la pharmacologie du traitement de cette maladie reste limitée à quelques molécules.

 Les Américains ne sont pas sur le point de les abandonner et une nouvelle molécule sera prochainement mise sur le marché : la sibutramine

La sibutramine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Néanmoins, sa structure chimique fait apparaître un radical parachlorophényle que l'on retrouve dans le cloforex ,la chlorphentermine et la chloroamphétamine qui sont de très puissants libérateurs de sérotonine et engendrent des effets secondaires graves.

 A l'heure actuelle, seuls le diéthylpropion et la phentermine n'engendrent pas d'effets secondaires importants ou graves.

L'importante expérience clinique acquise au cours des années avec le diéthylpropion (1962) et la phentermine (1952) confirme que ces deux molécules peuvent être utilisées en cures répétées dans le traitement de l'obésité à long terme.

L'acétylcholine accroît les réflexes médullaires polysynaptiques par action sur les interneurones.

EIle provoque la libération de l'hormone antidiurétique, d'ACTH, de FSH et de LH.

Appliquée sur le cortex cérébral, elle provoque des convulsions.

Les cholinomimétiques diminuent la réponse aux stimuli nociceptifs par action sur les régions thalamiques et mésencéphaliques. L'administration de cholinomimétiques dans la substance réticulée mésencéphalique provoque les symptômes du parkinsonisme : tremblements, rigidité. acinésie, sialorrhée. Injectés dans l'hippocampe, les cholinomimétiques provoquent des convulsions.

L’amphétamine accroît la libération d'acétylcholine par le cortex cérébral.

7. Acides glutamique et aspartique

L'application microiontophorétique de glutamate ou d'aspartate à de nombreuses cellules du système nerveux central provoque leur décharge. Le glutamate a été considéré comme le médiateur excitant par certains.

Certaines substances miment les actions de l'acide glutamique sur les neurones. Il en est ainsi de l'acide kaïnique, un antilhelmique. Les actions de cette substance sont complexes. Après avoir excité les récepteurs glutaminergiques, il détruit les neurones gabaergiques et cholinergiques.

 

8. Histamine

L'histamine pourrait être un neuromédiateur du système nerveux central.

La concentration est particulièrement élevée dans l'hypothalamus. Elle est présente dans les mastocytes et, en faible quantité, dans les vésicules des synaptosomes. Des drogues psychotropes affectent sa concentration. De faibles doses de réserpine provoquent la libération d’un stock différent de celui affecté par le 48/80 (mastocytes). La chlorpromazine accroît la concentration en inhibant la méthylation, principale voie du catabolisme cérébral. Des lésions du faisceau médian du télencéphale diminuent la concentration d'histamine et d'histidine décarboxylase dans le cortex.

On a suggéré que des neurones histaminergiques seraient avec les neurones noradrénergiques et 5-hydroxytryptaminergiques, des constituants du faisceau médian du télencéphale. Par microiontophorèse, il a été montré que l'histamine hyperpolarise et déprime les neurones réticulaires bulbaires, action non inhibée par la strychnine, antagoniste de la glycine, ou la bicuculline, antagoniste du GABA; le 3'5'-AMP cyclique mime les actions de l'histamine. Par contre, l'histamine excite les neurones hypothalamiques. Par injection dans le ventricule latéral, l'histamine provoque une série de perturbations : diminution de l'activité motrice, relaxation musculaire, grattage, lèchement, salivation, vomissement, défécation, miction. Elle libère l'hormone antidiurétique et élève la pression artérielle par action sur l'hypothalamus.

Certaines actions relèvent d'une activation de récepteurs H1. L'histamine accroît la durée du sommeil provoqué par les hypnotiques et déprime les réflexes conditionnés.

 

9. Enképhalines et endorphines

Les actions analgésiques de la morphine, sont liées à des sites de liaisons spécifiques des morphinomimétiques dans le système nerveux central.

Les enképhalines et les endorphines sont des polypeptides présentant des propriétés morphinomimétiques. Elles agissent en diminuant la libération d'acéthylcholine et de noradrénaline respectivement des fibres cholinergiques et noradrénergiques.

Au niveau de la moelle épinière, la transmission synaptique entre les fibres de la douleur et les neurones de premier ordre dans les couches V et VII de Rexed paraît être assurée par la substance P. Des neurones courts enképhalinergiques inhiberaient la libération de substance P.

 

10. Substance P.

La substance P apparaît comme un neurotransmetteur important dans certains neurones du système nerveux central.

Elle est probablement le neuromédiateur des axones terminaux des afférents primaires de la douleur (fibres A8 et C) dans la corne dorsale de la moelle épinière. Sa concentration est élevée à cet endroit. Elle provoque une excitation puissante des neurones spinaux nociceptifs. Elle accroît la réponse des neurones à une stimulation nociceptive. La stimulation des racines dorsales de la moelle épinière

provoque la libération de substance P. Des neurones enképhalinergiques réduisent la libération de substance P. Les morphinomimétiques agiraient par ce mécanisme et leurs effets analgésiques seraient, dus à cette action.

La substance P serait un des neuromédiateurs de Ia boucle de rétroaction nigro-néostriée.

 

Le terme anorexigène ne correspond pas à la réalité thérapeutique. Ces médicaments ne génèrent évidemment pas l’anorexie mais une diminution de la prise de nourriture soit par une réduction de la faim ou par une augmentation de la satiété. Il serait donc plus logique d’utiliser le terme soit de réducteur d’appétit soit de satiétogène dont la résultante est l’hyporexie. Le terme hyporexiant semble le mieux adapté.

Depuis la découverte de l’effet réducteur d’appétit de l’amphétamine, toutes les substances qui ont une structure chimique du type phénylléthylamine ont été appelées à tort dérivés d’amphétamine (amphétamine-like).

Seules les molécules dérivées directement de l'amphétamine et substituées sur l’azote primaire peuvent être métabolisées en amphétamine.

 Les substances hyporexiantes classiques vendues en Belgique, comme le diéthylpropion, la phentermine par exemple ne sont pas métabolisées en amphétamine.

 En outre, depuis l’apparition de la fenfluramine, cette appellation « dérivé d’amphétamine »a été revue puisque cette molécule est admise comme étant un sérotoninergique c’est-à-dire capable d’interférer sur de nombreux sites moléculaires d’action de la sérotonine (libération, recapture, transport, inhibition enzymatique, agonisme et antagonisme des différents récepteurs à la sérotonine…)

 Cette différence d’action de la fenfluramine a donné naissance à deux classes distinctes «d’anorexiants», les sérotoninergiques d’une part et les sympathicomimétiques d'autre part.
Cette classification est encore arbitraire puisque certaines molécules comme le mazindole et la sibutramine sont à la fois considérées comme sérotoninergiques et noradrénergiques.

La notion de «sympathicomimétique » trouve son origine à deux niveaux :

1°) l’amphétamine est métabolisée en parahydroxyamphétamine elle-même biotransformée en parahydroxynoréphédrine. Leurs effets métaboliques consistent en une augmentation de la concentration de la noradrénaline et de la normétanefrine dans la fente synaptique, en empêchant le recaptage axonal du neuromédiateur ou en inhibant la monoaminoxydase.

Ce sont des sympathicomimétiques indirects capables d’induire hypertension artérielle, stimulation cardiaque, mydriase, relaxation intestinale et hyperglycémie. Certains sympathicomimétiques indirects, comme l’amphétamine ou l’éphédrine sont sujets à la tachyphylaxie. C’est-à-dire à une diminution rapide des effets sympaticomimétiques avec la répétition des administrations.

Cependant, il faut noter que la tachyphylaxie n’est pas décrite pour les anorexiants de troisième génération (diéthylpropion, phentermine) ou de quatrième génération (fenfluramine, (dex)fenfluramine et fluoxétine).

La phentermine et le diéthylpropion ne génèrent que très peu de métabolites hydroxylés actifs susceptibles de produire un effet adrénergique direct voire même indirect. L'appellation "noradrénergique" pour ces deux dernières substances ne semble donc pas fondée.

2°) Tous les anorexiants sont à des degrés divers des inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et des inhibiteurs potentiels des monoaminoxidases.

Cependant, il est important de constater que ce sont également des inhibiteurs de la recapture de la dopamine précurseur de la noradrénaline. Il apparaît de plus en plus que c’est au travers de la dopamine que s’exerce l’activité anorexiante de tous les réducteurs d’appétit, de l’amphétamine à la fenfluramine.

 Un exemple est le paradoxe de la fenfluramine. Il est couramment admis que la fenfluramine est un sérotoninergique.

Cette molécule est décrite comme étant un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et un puissant libérateur de sérotonine.

Cette action de la fenfluramine n’est pourtant pas élective à la sérotonine. La fenfluramine provoque également une inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine.

Cette situation n’est pas paradoxale en soi mais elle n’est pas suffisamment connue. Là où le paradoxe se situe, est la diminution progressive sous fenfluramine de la sérotoninémie et surtout de l’absence de modification dans l'hypothalamus des rapports 5-HT/HIAA et noradrénaline/métanéphrine avec augmentation du rapport DOPA/DOPAC.

Ce qui signifie en clair que la fenfluramine tout en interférant puissamment sur le système sérotoninergique, trouverait son action anorexiante, selon une étude récente, dans le système dopaminergique. Ce qui est à mettre en rapport avec les premières constatations faites avec l’action anorexiante de la dopamine et non pas de l’adrénaline dans les préliminaires de cet exposé mais aussi avec l’effet amaigrissant des traitements à la L DOPA (cfr exposé psychopharmacologie du Dr Dufrasne au CUNIG).

Cet exemple illustre la complexité des mécanismes pharmacologiques que peut engendrer une molécule leurre et de l’interprétation évolutive que l’on doit lui réserver.

En outre, un neurotransmetteur physiologique, base matérielle moléculaire simple et évidente d’activation de système biologique peut engendrer des effets différents et parfois opposés selon le type de cellule ou la région cérébrale étudiée.

 En première conclusion, il apparaît que les anorexiants ne soient pas d'une part strictement des sympathicomimétiques ou des substances noradrénergiques et d'autre part des sérotoninergiques purs.

 En outre, l’action centrale d’un neurotransmetteur ne doit pas faire oublier que cette même molécule peut avoir des effets métaboliques périphériques, par exemple au niveau lipolytiques pour les récepteurs B adrénergiques ou mitogénétique pour certains récepteurs à la sérotonine.

Les anorexiants sont actuellement classés en deux catégories : les sérotoninergiques et les sympathicomimétiques.

Cfr tableau.

Les sérotoninergiques présentent un double cycle porteur d'une fonction amine libre par l'intermédiaire d'un radical éthyle.

1. pour la sérotonine, ce double cycle est un noyau indole.
2. pour la chloroamphétamine, un atome de chlore remplace le cycle benzénique de la sérotonine. Un atome de chlore, possédant six électrons libres équivaut pharmacologiquement à un noyau benzénique. La chloroamphétamine n’est pas un médicament mais un outil pharmacologique destiné à étudier les cellules sérotoninergiques. A très faible dose, c’est le plus puissant libérateur de sérotonine, à dose plus élévée il interfère tellement sur le métabolisme de la sérotonine qu’il détruit les cellules sérotoninergiques, par exemple les cellules hypothalamiques ou les cellules tubulaires rénales proximales productrices de sérotonine.
3. pour la para-chlorophénylalanine, la seule adjonction d’un atome de chlore rend cet acide aminé sérotoninergique. Employé expérimentalement dans les tumeurs carcinoïdes, il s’est avéré toxique.
4. l’aminorex est la molécule vedette responsable d’hypertension artérielle pulmonaire. Elle représente la bouteille à encre de cette pathologie vasculaire proliférative.

L’aminorex est le résultat de la cyclisation de la phénylpropanolamine. Mis sur le marché en Suisse, en Allemagne et en Autriche en 1966, l’aminorex provoqua l’apparition de 300 cas d’hypertension artérielle pulmonaire en moins de deux ans. Il fut retiré du marché et tous les anorexiants en prirent pour leur grade. A cette époque, les études expérimentales sur l’animal furent décevantes. L’étiopathologie de l’hypertension artérielle induite par l’aminorex est actuellement suggérée par son action libératrice de sérotonine en périphérie et non pas en temps que vasoconstricteur mais en qualité de mitogène. L’action mitogénique de la sérotonine n’est connue que depuis peu et des études récentes démontrent qu’elle est capable d’activer l’oncogène ras et d’induire dans des cultures cellulaires des foyers néoplasiques.

5. la chlorophentermine fut commercialisée par les laboratoires Lundbeck et engendre la même pathologie que l’aminorex. Aucune publication n’est obtenable auprès de la dite société. Cependant la comparaison entre la chlorophentermine et la phentermine démontre clairement que la molécule parachlorée est puissamment libératrice de sérotonine par les plaquettes alors que la chlorophentermine ne l’est que très faiblement jusque 5 mg/kg.
6. la classification des anorexigènes sérotoninergiques a été suggérée à juste titre par les laboratoires Servier après la commercialisation de la fenfluramine. Cette molécule se différenciait ainsi des dérivés dits "amphétaminiques". La fenfluramine se différencie de l’amphétamine par le fait que sa fonction amine est substituée. Cependant, c’est son métabolite la norfenfuramine qui s’avère actif. La fenfluramine se distingue encore de l’amphétamine par son radical trifluorométhyle en méta sur le noyau benzénique. Cette substitution trifluorométhyle mime l’action d’un atome de chlore d’une manière « plus plastique » au travers d’une rotation atomique rendue possible par une liaison carbone de type SP3.
7. C’est ce type de substitution que présente la fluoxétine (Prozac). Celui-ci bien que présentant une action anorexigène et sérotoninergique bien connue, se distincte de la fenfluramine par une substitution plus complexe sur l’azote devenu central. Il n’entre pas dans le cadre de cet exposé de décrire l’apport biopharmacologique de cette substitution mais il faut dire que son action libératrice de sérotonine est bien limitée à un plafond, sous le rétro-contrôle du neurone (démontré par la tétrodotoxine). A titre de comparaison simplifiée, ce potentiel libérateur de sérotonine par la fluoxétine est cent fois moins moindre que pour la chloroamphétamine et dix fois moindre que pour la fenfluramine.

1. Les sympathicomimétiques

 La deuxième classe d’anorexiants est représentée par les dérivés sympathicomimétiques.

1. l’amphétamine en est la « molécule de base ». Le terme amphétamine signifie alpha-méthyl-phényl-éthyl-amine. Elle constitue indéniablement le dérivé alpha méthylé de la phényléthylamine neurotransmetteur dont l’intérêt scientifique devient de plus en plus grand. L’amphétamine est donc structurellement un dérivé de la phényléthylamine.
2. Tous les anorexiants repris dans cette catégorie pourraient être dénommés : phénéthaminergiques.

Il apparaît donc intéressant d’essayer de démontrer que l’action pharmacologique de ces substances pourrait être liée à l’action anorexiante d’un neurotransmetteur naturel, la phényléthylamine.

L’amphétamine est proscrite actuellement dans le traitement de l’obésité. Elle engendre une toxicomanie et possède des effets hallucinogènes qui sont attribués à la stimulation des récepteurs sérotoninergiques HT2. Toutes les phénylisopropylamines sont susceptibles d’engendrer des effets hallucinogènes. La fenfluramine en début de traitement peu provoquer confusion, délire et hallucination.

3. La N-Ethylaphétamine subit le même sort prescritif que l’amphétamine. En effet, elle est métabolisée en amphétamine. La fonction amine secondaire est remplacée par une fonction amine primaire.
4. Le diéthylpropion, dont il sera longuement discuté par la suite présente deux caractéristiques majeures : ce n’est plus une phénylisopropylamine mais une propiophénone et sa fonction amine est de type tertiaire. Le diéthylpropion n’engendre pas au travers de sa métabolisation complexe de substance amphétamine like. C’est aujourd’hui avec la phentermine une molécule sûre et efficace dans le traitement de l’obésité.
5. La phentermine n’est pas une phénylisopropyl amine mais une isobutylamine. Comme pour le diéthylpropion, cela lui confère de ne jamais engendrer l’amphétamine au cours de sa métabolisation.
6. La chlorotermine n’est pas connue en Belgique mais est présentée ici pour démontrer que la position d’un chlore en ortho sur le noyau benzénique ne confère pas l’activité sérotoninergique.
7. Le fenproporex commercialisé notamment en France est susceptible d’effet amphétaminique.
8. La sélégiline ou L-Depryl est un antiparkinsonien de la dernière génération. C’est un inhibiteur de la mono-amine oxydase B et un inhibiteur de la recapture sélectif de la dopamine et de la phényléthylamine. Il possède des propriétés neuroprotectrices ce qui est rassurant à une époque où certains psychotropes sont accusés de provoquer des dégénérences axonales. Si la sélégine est citée ici, c’est pour deux raisons. La première est qu’elle peut engendrer l’amphétamine mais dans des proportions très faibles ou nulles en raison de sa métabolisation complexe. La fonction amine tertiaire devra d’abord être biotransformée en amine secondaire puis en amine primaire. Le glucoronoconjugaison s’opérant en parallèle, l’éventualité d’un risque amphétaminique n’est pas retenue.

La deuxième raison de parler de la sélégine c’est de pouvoir explorer le système phénéthaminergique.

 

Suspectée au départ d’être un faux neurotransmetteur, la phényléthylamine (PEA) est distribuée de manière hétérogène dans diverses régions cérébrales.

Sa concentration tissulaire est inférieure à 10 µg/gr ce qui est très faible en comparaison des autres amines biogènes dont les taux varient de 100 à 5.000 µg/gr.

La demi-vie de la PEA est d’environ 10 minutes. Celle des cathécolamines est de 2 à 14 heures.

La PEA endogène est formée à partir de la décarboxylation de la phénylalanine. Elle est présente dans tous les neurones cathécolaminergiques. Elle peut être stockée dans les granules synaptiques et libérée par dépolarisation de la membrane axonale.

La PEA est fortement liposoluble et traverse aisément la barrière hématoméningée, ce qui signifie que le pool périphérique de PEA est en équilibre avec le pool cérébral.

La PEA est rapidement métabolisée par la monoaminoxydase B et l’aldéhyde déshydrogénase en acide phénylacétique (PAA). Une faible partie peut encore être transformée en phényléthanolamine (cotransmetteur noradrénergique).

La phényléthylamine est le seul neurotransmetteur parmi les amines endogènes qui puisse provoquer des effets comportementaux à partir d’une administration orale mais à forte dose ou après pré-traitement avec un IMAO B(sélégiline).

Son action amphétaminique comprend des effets sympathicomimétiques et provoque une augmentation de l’activité motrice, des comportements de recherches, des attitudes stéréotypiques, un renforcement de séquences complexes de comportement et des effets anorexigènes.

Les effets anorexigènes centraux apparaissent être médiés en partie par la libération des cathécolamines et en partie par stimulation directe de récepteurs spécifiques.

La PEA augmente les effets excitateurs ou inhibiteurs de la noradrénaline (neuromodulation). L’amphétamine provoque la libération de PEA et augmente sa synthèse. L’administration aiguë ou chronique de marijuana a le même effet. L’éthanol augmente également la PEA cérébrale, probablement en inhibitant la MAO B.

La PEA administrée expérimentalement chez le rat provoque une modification de comportement alimentaire beaucoup plus nuancée et plus longue que l'amphétamine, ce qui signifie que l'amphétamine ne mime qu'une partie de l'action anorexiante de la PEA.

L’administration de PEA seule ne produit aucun effet notable chez l’homme.

Chez trois patients présentant des troubles dépressifs majeurs, l’administration de PEA + amitryptiline + IMAO provoqua une nette amélioration chez deux patients alors que la combinaison amitryptiline + IMAO fut sans effet. Les patients notèrent une réduction de l’appétit.

Dans une autre étude, l’association sélégiline + PEA chez 6 sur 10 patients atteints de troubles dépressifs majeurs provoqua une guérison en deux semaines.

Deux études pilotes en double aveugle suggèrent que la sélégiline associée à la phénylétylamine pourraient être un traitement rapide et efficace des épisodes dépressifs aigus.

La phényléthylamine apparaît être un des modulateurs des processus cérébraux qui désert l’énergie physique, émotionnelle et mentale.

Dans le cadre de cet exposé sur les anorexiants, la pharmacologie de la phényléthylamine permet mieux de cerner le mécanisme d’action de ces substances et de remettre en lumière l’importance et la valeur thérapeutique du diéthylpropion et de la phentermine en tant que substances phénéthaminergiques.

La structure moléculaire et les propriétés pharmacologiques du diéthylpropion et de la phentermine suggèrent à la lumière de celles de la phényléthylamine que l’appellation « sympathicomimétique » est trop générale, et que ces anorexiants méritent une place plus ciblée en psychopharmacologie du comportement alimentaire.

La complexité des réactions physiologiques induites par les amines centrales rend la classification d’un leurre chimique arbitraire mais permet de réévaluer son action thérapeutique et donc de reconsidérer son rôle dans l'étude du comportement alimentaire. Cette réévaluation permettra l'élaboration de nouvelles substancespharmacologiques et d'éviter bien des pièges.

La notion efficacité/sécurité du diéthylpropion et de la phentermine, en fonction de leur mécanisme d’action biochimique et de leur importante utilisation clinique, s’avère une étape thérapeutique qui n’a pas encore été franchie.

1. Pharmacologie.

Le diéthylpropion (DEP) est 6 à 7 fois moins actif sur le SNC que l’amphétamine. C’est un agent anorexiant mais aussi efficace que l'amphétamine à dose thérapeutique respective. L'étude de Walsh (1962) réalisée en ambulatoire démontre que le DEP est même légèrement plus efficace que l'amphétamine.

Le DEP possède une action très faible sur le système cardiovasculaire.

Les doses de DEP nécessaires pour produire une élévation significative de la pression artérielle sont 20 à 50 plus élevées que pour l’amphétamine.

1°) Toxicité aiguë exprimée en DL 50 (mg/kg)

 

souris : per os : 385

i.p. : 167

 

rat : per os : 400

i.p. : 280

 

2°) Toxicité subaiguë et chronique

La toxicité jusqu’à 79 jours au dixième de la DL 50 n’est pas décelée chez les rats.

La toxicité chronique chez les rats au quart de la DL 50 pendant 6 mois se manifeste uniquement par une perte de poids en relation avec l’activité pharmacologique du DEP. A plus forte dose et de manière dose dépendante, le DEP provoque une stimulation du SNC et une diminution de l’hémoglobine.

 

3°) Tératogénicité.

Chez la souris, le rat et le lapin, on n’observe pas d’effet embryotoxique ou tératogénique.

Aucune donnée n’est actuellement disponible pour la mutagénicité ou la carcinogénicité du DEP.

 

3. Pharmacologie clinique.

Le DEP est utilisé en cures intermittentes en tant qu’anorexiant efficace. La relation dose-efficacité du DEP est difficile à définir mais en général la dose initiale de 75 mg/jour ne sera pas dépassée.

La perte totale de poids corporel dépend du poids initial et du suivi du régime alimentaire. Une perte de 2 à 3 kg par mois n’est pas inhabituelle.

Le DEP ne sera pas utilisé plus de 8 semaines plus en raison du risque de tolérance que du risque de dépendance.

Le DEP a moins d’action sur le SNC que l’amphétamine et donc produit peu d’éveil ou d’effet antifatigue.

Il n’existe pas de stimulation respiratoire, d’analgésie ou de modification métabolique aux doses habituelles.

Le DEP à la dose orale de 100 mg provoque une augmentation de la pression artérielle diastolique de 10 mm de Hg, 1 à 2 heures après administration.

Le DEP provoque également de l’insomnie occasionnelle qui n’est pas un problème aux doses normales.

 

4. Pharmacocinétique

Le DEP est absorbé à 95% par le tube digestif.

La demi-vie du DEP et de son métabolite le plus actif est très courte : 1,5 à 2 heures. La demi-vie de l’ensemble de ses métabolites est 10,4 heures.

Le DEP est excrété dans le lait.

Il n’y a pas de relation entre les concentrations sanguines et l’effet anorexiant.

L’élimination du DEP est à 90% urinaire et s’étend sur 30 à 40 heures si l’on considère tous les métabolites du DEP.

Le DEP subit une métabolisation très importante et douze métabolites sont connus.

Il est important de constater que la métabolisation du DEP ne génère pas l’amphétamine.

Le métabolite principal du DEP (une amine secondaire) présent dans le plasma est deux fois plus actif que le DEP.

Les autres métabolites non glucuronoconjugués contribuent faiblement à l’effet pharmacologique.

 

5. Métabolisation du DEP

 

tableau des molécules

 

Il existe peu de renseignement sur la métabolisation de la phentermine. Cependant, à partir des exemples précédents, il en découle que :

1°) les phényléthylamines alpha-méthylées étant résistantes aux monoamine-oxidases, la phentermine est donc insensible à ces enzymes et donc son catabolisme n'est pas influencé par les IMAO.

2°) La phentermine pourra être hydrolylée soit sur le cycle benzénique soit sur le carbone 2 de la chaîne éthylamine. Cette deuxième possibilité n'est pas évidente car ce carbone est peu accessible stériquement car il est situé entre un benzène et un carbone diméthylé.

Le métabolisme de la phentermine et de tous les autres anorexiants présentés dans cet exposé est donc dépendant des hydroxylases.

Dans le passé, les études épidémiologiques de Gutner ont révélé qu'il n'existait pas pour ces molécules de trouble phénotypique de l'hydroxylation (comme pour la phénytoïne)

A dose thérapeutique, la phentermine ne provoque pas ou peu de libération de sérotonine par les plaquettes. Elle n'inhibe pas la recapture de la sérotonine notamment au niveau artériolaire pulmonaire, siège principal de la détoxification de la sérotonine. En conséquence, son interférence sur le métabolisme de la sérotonine ou des fenfluramines n'est pas possible.